Servier宣佈TIBSOVO(R)（ivosidenib 片劑）與Azacitidine聯合治療先前未治療的IDH1突變急性骨髓性白血病患者的全球第3期研究的積極頂線數據

2021 年 8 月 4 日

與 azacitidine 單藥治療相比，TIBSOVO 是首個顯示出與 azacitidine 聯合治療時可提高無事件存活率和總生存率的標靶療法。

安全特性與先前發表的 IDH1 突變急性骨髓性白血病患者數據一致。

由於 TIBSOVO 的療效數據令人信服，該研究最近已停止納入更多參與者。

巴黎和波士頓2021年8月4日 /美通社/ — 全球製藥公司 Servier 今日宣佈 TIBSOVO（ivosidenib 片劑）聯合 Azacitidine 化療在先前未治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病 (AML) 的成人中進行的全球第 3 期雙盲安慰劑對照 AGILE 研究，符合其無事件存活期 (EFS) 的主要療效終點^1,2。從統計上來看，與 Azacitidine 聯合安慰劑相比，TIBSOVO 聯合 Azacitidine 治療證明無事件存活率具有顯著改善。此外，該試驗達到其所有關鍵的次要療效終點，包括完全緩解率 (CR 率)、總存活率 (OS)、完全緩解和完全緩解伴隨部分血液學恢復率 (CRh 率) 和客觀緩解率 (ORR)。TIBSOVO 聯合 Azacitidine 的安全特性與之前公佈的數據一致。因注意到治療組之間的臨床重要性差異，該研究最近根據獨立資料監察委員會 (IDMC) 的建議，停止納入更多參與者。

Servier Group 研發執行副總裁 Claude Bertrand 表示：「AGILE 的結果代表一項重大突破，對處理以前未經治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病的患者來說，這將是一個好消息。我們期待與醫學界和世界各地的監管機構分享這項研究的結果。」

相關人員將提交針對 AGILE 試驗的全面分析，以在日後舉辦的醫學大會上簡報。

Servier Pharmaceuticals 臨床開發副總裁 Susan Pandya 醫學博士表示：「急性骨髓性白血病預後較差，特別是對不符合強化化療條件的新確診患者。TIBSOVO 單藥療法有助改變攜帶 IDH1 突變的新診斷或複發難治的急性骨髓性白血病成年患者的預後。這些來自 AGILE 研究的充滿前景的結果印證了在新確診不合適強化化療的情況下，結合標準化療抑制突變 IDH1 酶的額外好處。我們期待展示 AGILE 試驗的完整結果，以展示 TIBSOVO 聯合 Azacitidine 如何改善先前未經治療的 IDH1 突變急性骨髓性白血病患者的預後。」

TIBSOVO^* 目前在美國獲准作為單藥治療 IDH1 突變復發或難治急性骨髓性白血病成人患者，以及新確診的 ≥ 75 歲或患有無法使用強化誘導化療合併症的 IDH1 突變急性骨髓性白血病成人患者。最近，美國食品藥物管理局 (FDA) 接受了 Servier 的 TIBSOVO 補充新藥申請 (sNDA)，作為先前曾治療的 IDH1 突變膽管癌患者的潛在治療方法。補充新藥申請獲得美國食品藥物管理局的優先審查。

關於 AGILE 第 3 期試驗
AGILE 試驗是一項全球第 3 期、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估 TIBSOVO 聯合 Azacitidine 與安慰劑聯合 Azacitidine 在治療不符合強化化療條件的新確診急性骨髓性白血病患者的療效和安全性。該研究的主要療效終點是無事件存活期 (EFS)，其定義為從隨機分組到治療失敗、緩解復發或任何原因死亡的時間，以先發生者為準。治療失敗定義為到第 24 週未能達到完全緩解 (CR)。

其他關鍵次要療效終點包括，完全緩解率 (CR 率) 定義為達到完全緩解的參與者比例；整體存活期 (OS) 定義為從隨機分組日期到任何原因死亡日期的時間；完全緩解和完全緩解伴隨部分血液學恢復 (CRh) 率定義為達到「完全緩解」或「完全緩解伴隨部分血液學恢復」的參與者比例；客觀緩解率 (ORR) 定義為完全緩解、血液學不完全恢復 (CRi) 的完全緩解（包括血小板不完全恢復 [CRp] 的完全緩解）、部分緩解 (PR) 和形態學無白血病狀態 (MLFS) 的比率。

關於急性骨髓性白血病
急性骨髓性白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 是一種快速惡化的血液和骨髓癌，是影響成人的最常見急性白血病，在美國每年約有 20,000 宗新病例，在歐洲每年有 43,000 宗^3,4。大多數急性骨髓性白血病患者最終會復發。復發或難治急性骨髓性白血病的預後較差⁵。五年存活率約為 27%³。對於 6% 至 10% 的急性骨髓性白血病患者，突變的 IDH1 酶會阻止正常的造血幹細胞分化，從而導致急性白血病⁶。

關於 Servier Pharmaceuticals
Servier Pharmaceuticals LLC 是一家商業階段的公司，對創新充滿熱情，致力改善患者及其家人和護理人員的生活。作為一家私人控股公司，Servier 擁有獨特的自由，可以將時間和精力投入需要將治療和護理放在首位的人，並透過未滿足醫療需求領域的創新來推動未來增長。

作為在腫瘤學領域不斷發展的領導者，Servier 致力尋找能夠應對當今挑戰的解決方案。公司的腫瘤學創新藥物組合旨在為更多患者提供更多挽救生命的治療方法，涵蓋整個疾病譜和各種腫瘤類型。

Servier 認為共同創造是推動創新的基礎，並正在積極建立聯盟、收購、許可交易和合作夥伴關係，以提供解決方案並加速獲得治療。憑藉我們的商業專長、全球影響力、科學專長和對臨床卓越的承諾，Servier Pharmaceuticals 致力為我們服務的患者帶來美好的未來。

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關於 Servier Group
Servier 是一家由基金會管理的全球製藥集團。Servier 在 150 個國家／地區擁有強大的國際影響力，2020 年的總收入為 47 億歐元，在全球擁有 22,500 名員工。Servier 是一家獨立集團，每年在研究和開發中投資其品牌收益的 20% 以上。為加快治療創新，造福患者，集團致力與學術合作夥伴、製藥集團和生物技術公司進行開放的合作創新。它還將患者的意見整合到其活動的核心。

作為心臟病學領域的領導者，Servier Group 的目標是成為腫瘤學領域的知名創新企業。其發展基於對心血管和代謝疾病、腫瘤學、神經科學和免疫炎症疾病的持續承諾。為了促進所有人獲得醫療保健，Servier Group 還提供一系列涵蓋大多數病理的優質仿製藥。

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本聲明還包含受不同程度的不確定性和風險影響的前瞻性陳述。研究中的新藥和適應症需要進一步的科學和醫學審查以及監管部門的批准。它們未獲 FDA 批准使用。

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本文件中表達的估計、策略和觀點基於過去或當前的數據和資訊，如有更改，恕不另行通知。

有關 TIBSOVO^®（ivosidenib 片劑）

TIBSOVO® 適用於治療具有敏感異檸檬酸脫氫酶-1 (IDH1) 突變的急性骨髓性白血病，該突變透過 FDA 批准的測試檢測到：

≥ 75 歲的新確診急性骨髓性白血病或患有無法使用強化誘導化療的合併症成人患者。
成人復發或難治急性骨髓性白血病患者。

重要安全資訊

警告：分化綜合症

接受 TIBSOVO 治療的患者出現分化綜合症的症狀，如果不治療可能會致命。症狀可能包括發燒、呼吸困難、缺氧、肺部浸潤、胸腔或心包積液、體重快速增加或外周水腫、低血壓以及肝、腎或多器官功能障礙。如果懷疑分化綜合症，則開始皮質類固醇治療和血流動力學監測，直到症狀消失。

警告和注意事項

分化綜合症：見框內警告。 在臨床試驗中，25% (7/28) 的新確診急性骨髓性白血病患者和 19% (34/179) 的復發或難治急性骨髓性白血病者接受 TIBSOVO 治療時出現分化綜合症。分化綜合症與骨髓細胞的快速增殖和分化有關，如果不治療可能會危及生命或致命。接受 TIBSOVO 治療的患者分化綜合症的症狀包括非感染性白血球增多症、外周水腫、發燒、呼吸困難、胸腔積液、低血壓、缺氧、肺水腫、肺炎、心包積液、皮疹、體液超負荷、腫瘤溶解綜合症和肌酐升高。在經歷分化綜合症的 7 名新確診急性骨髓性白血病患者中，6 名 (86%) 患者康復。在經歷分化綜合症的 34 名復發或難治急性骨髓性白血病患者中，27 名 (79%) 患者在治療或 TIBSOVO 劑量中斷後康復。分化綜合症最早發生在開始 TIBSOVO 治療後 1 天和長達 3 個月，並且觀察到伴隨或不伴隨白血球增多症。

如果懷疑患有分化綜合症，開始每 12 小時靜脈注射 10 毫克 dexamethasone（或等效劑量的替代口服或靜脈注射皮質類固醇）並監測血流動力學直至改善。如果觀察到伴隨的非感染性白血球增多症，根據臨床指示開始使用羥基脲或白血球去除術治療。症狀緩解後逐漸減量皮質類固醇和羥基脲，並使用皮質類固醇至少 3 天。過早停止皮質類固醇和／或羥基脲治療可能會再次出現分化綜合症的症狀。如果在開始使用皮質類固醇後，嚴重的體徵和／或症狀持續超過 48 小時，請暫停 TIBSOVO 直到體徵和症狀不再出現嚴重情況。

QTc 間期延長：接受 TIBSOVO 治療的患者可能會出現 QT (QTc) 延長和室性心律失常。一名患者因 TIBSOVO 出現心室顫動。TIBSOVO 與已知可延長 QTc 間期的藥物（例如抗心律失常藥物、氟喹諾酮類、三唑類抗真菌藥、5-HT3 受體拮抗劑）和 CYP3A4 抑制劑同時使用可能會增加 QTc 間期延長的風險。進行心電圖 (ECG) 和電解質監測。對於先天性長 QTc 綜合症、充血性心力衰竭或電解質異常的患者，或正在服用已知會延長 QTc 間期的藥物患者，可能需要更頻繁的監測。

如果 QTc 增加到大於 480 毫秒且小於 500 毫秒，則暫停 TIBSOVO。如果 QTc 增加到大於 500 毫秒，則暫停並減少 TIBSOVO。在出現 QTc 間期延長並出現危及生命的心律失常體徵或症狀患者中，應永久停用 TIBSOVO。

格林巴利綜合症在臨床研究中，<1% (2/258) 接受 TIBSOVO 治療的急性骨髓性白血病患者出現格林巴利綜合症。監測服用 TIBSOVO 的患者是否出現運動和／或感覺神經病的新體徵或症狀，例如單側或雙側
無力、感覺改變、感覺異常或呼吸困難。確診患有格林巴利綜合症的患者，應永久停用 TIBSOVO。

不良反應

最常見的不良反應包括化驗異常 (≥20%) 為血紅蛋白降低 (60%)、疲勞 (43%)、關節痛 (39%)、鈣降低 (39%)、鈉降低 (39%)、白血球增多 (38%)、腹瀉 (37%)、鎂減少 (36%)、水腫 (34%)、噁心 (33%)、呼吸困難 (32%)、尿酸增加 (32%)、鉀減少 (32%)、鹼性磷酸酶升高 (30%)、黏膜炎 (28%)、天冬氨酸轉氨酶升高 (27%)、磷酸酶降低 (25%)、心電圖 QT 延長 (24%)、皮疹 (24%)、肌酐升高 (24%)、咳嗽 (23%)、食慾下降 (22%)、肌痛 (21%)、便秘 (20%) 和發燒 (20%)。
在新確診的急性骨髓性白血病患者中，最常報告的 ≥3 級不良反應 (≥5%) 為疲勞 (14%)、分化綜合症 (11%)、心電圖 QT 延長 (11%)、腹瀉 (7%)、噁心 (7%) 和白血球增多症 (7%)。嚴重不良反應 (≥5%) 為分化綜合症 (18%)、心電圖 QT 延長 (7%) 和疲勞 (7%)。有 1 例後部可逆性腦病綜合症 (PRES)。
在復發或難治急性骨髓性白血病患者中，最常報告的 ≥3 級不良反應 (≥5%) 為分化綜合症 (13%)、心電圖 QT 延長 (10%)、呼吸困難 (9%)、白血球增多 (8%) 和腫瘤溶解綜合症 (6%)。嚴重不良反應（≥5%）為分化綜合症 (10%)、白血球增多 (10%) 和心電圖 QT 延長 (7%)。有 1 例惡化多灶性白質腦病 (PML)。

藥物相互作用

強或中度 CYP3A4 抑制劑：用強 CYP3A4 抑制劑減少 TIBSOVO 劑量。監測患者 QTc 間期延長的風險是否增加。
強 CYP3A4 誘導劑：避免與 TIBSOVO 同時使用。
敏感的 CYP3A4 底物：避免與 TIBSOVO 同時使用。
QTc 延長藥物：避免與 TIBSOVO 同時使用。如果共同給藥是不可避免，應監測患者 QTc 間期延長的風險是否增加。

泌乳
由於許多藥物會在人乳中排泄，並且由於母乳餵哺的兒童可能出現不良反應，因此建議女性在 TIBSOVO 治療期間和最後一次給藥後至少 1 個月內不要餵哺母乳。

請查看完整的 處方資訊 ，包括框內警告。

參考資料

檔案資料。Servier。2021 年 7 月 30 日
ClinicalTrials.gov AG-120 (Ivosidenib) 與安慰劑聯合 Azacitidine 在先前未治療具有 IDH1 突變急性骨髓性白血病患者的研究 (AGILE)。載於：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173248。上次存取時間：2021 年 7 月。
國家癌症研究所監測、流行病學和最終結果計劃。癌症統計事實：急性骨髓性白血病 (AML)。https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html。上次存取時間：2021 年 7 月。
美國癌症協會急性骨髓性白血病 (AML)。https://www.cancer.org/content/dam/CRC/PDF/Public/8674.00.pdf。存取時間：2021 年 7 月。
Kumar C. 急性骨髓性白血病治療中的遺傳異常和挑戰。Genes Cancer. 2011; 2:95-107.
DiNardo CD, Stein EM, de boton S, et al. Ivosidenib 在 IDH1 突變的復發或難治急性骨髓性白血病的持久緩解。N Engl J Med 2018;378:2386-98.