上海2023年1月16日 /美通社/ –2022年四季度，用於治療晚期腱鞘鉅細胞瘤（TGCT）的CSF-1R抑制劑Pimicotinib（ABSK021）的Ib期初步結果於世界結締組織腫瘤學會年會上公佈，Pimicotinib的初步ORR達到68% (17/25)，證明其具有顯著的抗腫瘤療效，而全球同類競品的ORR數據不過30%-40%。Pimicotinib於2022年7月被國家藥品監督管理局藥品審評中心認定為突破性治療藥物，並於10月獲批進入臨床III期試驗。這是和譽醫藥展現研發實力的重要時刻。

縱觀2022年，和譽醫藥有三個具有全球價值的創新藥項目（Pimicotinib （ABSK021）、Irpagratinib（ABSK011）、Fexagratinib（ABSK091））進入臨床概念驗證階段並均在年內取得了初步積極結果。成立六年以來 「一分一秒都沒有浪費」的和譽醫藥，在這一年經歷突破性飛躍，從早期研發公司成長為擁有多個中晚期臨床項目的創新藥企。這些項目都在全球範圍內具備強大競爭力，擁在未來幾年內轉化為巨大商業價值的潛力。

那麼，和譽醫藥創新藥項目開發中有哪些值得借鑒的地方，項目價值如何，未來又將有哪些重要發展？

堅持創新和差異化
填補尚未滿足的臨床需求

和譽醫藥自2016年設立之初，就將同類首創First-In-Class、同類最優Best-In-Class作為開發目標，當時業界流行的仍然是自2007年開始的基本與國內生物醫藥改革開放十年紅利期平行發展的Me-too風潮。一些Me-too小分子抗癌藥物在2016年的銷售額已經達到10億人民幣，這在中國是個大數字，但在美國市場上可能排在暢銷藥品榜單的數百位。

「16年與投資人談時還沒有內卷這個詞，也沒有醫保集采，投資人覺得中國市場很大，你們就做PD-1、CDK4/6抑制劑這些已經成藥的靶點就好，畢竟成功率高」， 陳博士說，「但我們判斷，當時中國市場相對於創新藥物研發投入還是不夠大，要從全球的角度去考慮資源和商業價值，堅持創新和差異化，去解決現有藥物解決不了的臨床需求。行業到幾年後才普遍接受這個觀點。」

和譽醫藥研發佈局有三個邏輯維度。第一是創新和差異化，尤其是開發針對新靶點的小分子藥物，因為創始團隊長期從事小分子研發的經驗能帶來巨大優勢。第二是在早研階段深耕腫瘤領域，這是未滿足臨床需求最大的適應症領域，創新機遇最多，和譽醫藥在精準靶向和腫瘤免疫兩個方向都有深度佈局，比如Pimicotinib、ABSK043等是腫瘤免疫治療方向，Irpagratinib和Fexagratinib等多個項目是腫瘤精準治療方向。第三是基於很多腫瘤靶點與非腫瘤疾病相關性，隨著項目進入臨床階段，將它們拓展到腫瘤以外的相關適應症，進一步放大商業價值，給更多病患帶來新的治療方案，像Pimicotinib已經在向慢性移植物抗宿主病cGVHD和肌萎縮側索硬化症ALS等非腫瘤方向拓展。

要執行差異化的理念，必須有與創新性相匹配的研發能力，而研發能力的核心就是人才。「我們團隊，尤其創始團隊的研發經驗非常豐富，創始人團隊曾經實質性參與過七、八個全球獲批新藥的研發；研發團隊多數人在跨國藥企工作過很多年，研發實力在國內的小分子研發團隊裡是一等一的」，陳博士非常自信地說，「我們有能力去做高質量且研發速度有保障的全球新藥」。

在實際判斷和選擇待研發項目時，和譽醫藥的考量是多方面的，這與創始團隊多年積累的研發經驗密切相關。首先是避開過熱的細分領域和靶點，避免過度競爭帶來的價值回報降低，不在混亂狀態下搶奪資源。其次是根據和譽團隊的專業度選擇成藥特性好、相對有把握的項目，從而在新藥研發失敗概率很高的大環境裡找到立足點。再次，在透徹瞭解當時目標靶點相關藥物競爭環境的情況下，找到競品的弱點並能在和譽項目中予以解決，以此保證數年後成藥時能夠獲得療效和進度上的優勢，爭取在質量和速度上均領先國內外競品。最後是客觀看待取捨，全球創新競爭優勢是第一位的，近期內市場規模給予足夠商業回報即可接受。

「我們非常重視在創新和差異化的基礎上的質量和效率。過去6年的早期研發成功率和效率都很高，立項項目基本都產出了臨床候選化合物PCC，平均每年達2~3個，這在行業內包括外企都是很罕見的。這樣的高效率和成功率，已經成為和譽醫藥研發平台打造的優勢和特點，」陳博士說，「這種預判與執行的有機結合只能建立在團隊多年研發經驗的基礎之上，僅靠參考文獻或咨詢報告分析是不可能做到的。」

做具有全球價值的新藥項目
2022年臨床突破性進展 持續高水準研發

和譽醫藥目前已開發了包括15個項目研發管線，進入臨床階段的已達7個，其中Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib三條管線進入臨床概念驗證階段並均在2022年底取得了初步積極結果。

「Pimicotinib是和譽申請IND的第一個腫瘤免疫小分子，腫瘤免疫比精準靶向有優勢的地方就是它的廣譜適用性。Pimicotinib調節巨噬細胞，而巨噬細胞是免疫系統一類主要細胞，在人體多個器官均有分佈，跟多種疾病相關。所以Pimicotinib的潛在適應症也非常多」，陳博士自豪地說，「2022年，Pimicotinib在第一個適應症腱鞘鉅細胞瘤的臨床Ib期實驗中展現出優異的療效（68% ORR）和安全性，驗證了成為全球Best-In-Class的潛力，並獲得中國突破性療法認證和三期試驗批准，將在23年上半年啟動該適應症的臨床III期，成為我們公司第一個進入註冊性臨床試驗的藥物。我們也在與FDA和EMA進行交流，希望同步將註冊性臨床推進到美國和歐洲，真正帶來全球價值」。Pimicotinib是和譽醫藥獨立自主研發的一款全新的口服、高選擇性、高活性CSF-1R小分子抑制劑，也是中國公司開發的首款已進入臨床試驗的高選擇性CSF-1R抑制劑。腱鞘鉅細胞瘤每年全世界有數十萬新發病人，其中在中國約有6-7萬，且無任何獲批治療藥物。除腱鞘鉅細胞瘤外，和譽還在同步大力推進Pimicotinib在多種腫瘤和非腫瘤適應症中的臨床，力爭盡快最大程度發揮該項目的治療和商業化潛力。

此外，「2022年，我們的FGFR4抑制劑Irpagratinib在針對晚期肝癌的臨床1b期試驗中展現出22%-33%（BID劑量組）的ORR, 不但是同類最優，甚至能成為同類首創。因為此前全球範圍內的三四款FGFR4抑制劑的臨床早期ORR僅有百分之十幾，都還未能推進到註冊性臨床試驗，」陳博士表示，「我們會在23年完成拓展研究，確定最好的給藥劑量和方式，爭取盡快進入註冊性臨床。」同時，和譽醫藥還在對中國內地FGF19過表達的晚期HCC患者進行Irpagratinib聯合抗PD-L1抗體阿替利珠單抗的臨床II期試驗，該試驗目標是衝擊一線療法，以期獲得更大的市場機會。

2022年12月8日， 和譽泛FGFR抑制劑Fexagratinib對尿路上皮癌患者的初步II期安全性及療效結果公佈。「Fexagratinib在該試驗初期展現出30.8%的ORR，與全球在尿路上
皮癌唯一已經獲批的FGFR藥物erdafitinib相當。」陳博士介紹，「尿路上皮癌我們將繼續力推Fexagratinib的開發。FGFR作為泛腫瘤靶點， 還與多個適應症密切相關，包括肺癌、膽管癌、胃癌、乳腺癌等。和譽在這個領域打造了Fexagratinib, 061, 121三個疊代FGFR項目，均已進入臨床試驗階段，給我們提供了後續針對這些瘤種充裕的佈局選擇。」目前和譽醫藥已與百濟神州就Fexagratinib與替雷麗珠單抗針對FGFR2/3變異的尿路上皮癌的聯合療法建立合作夥伴關係。除尿路上皮癌外，其他FGFR突變的臨床試驗也在計劃中。Fexagratinib已於2022年3月美國食品藥品監督管理局授予治療胃癌的孤兒藥認定。

「Pimicotinib、Irpagratinib、Fexagratinib這三個的概念驗證試驗剛好都是在中國完成的，但它們的早期臨床試驗都曾在境外多個其它國家地區開展。這種全球協同臨床的方式，在疫情期間，讓我們的研發效率仍然保持了很高的效率和水準。」

科學家團隊是發展支柱
對外合作成出海階梯

對於創新藥企而言，科學家為主的研發團隊是發展的支柱，對外合作是快速突進海外市場的重要階梯。包括和譽醫藥在內的許多企業，都曾受益於MNC中國研發中心在上海張江的大發展，這些研發中心的建立，帶來了知識與研發理念，招募了大量海歸回國做藥，並對國內高校畢業的博士碩士做了十年高質量的系統培訓，這些人才後來多數加入了創新藥企。

「因為臨床項目不斷增加，我們成為為數不多的逆勢招人的企業，去年人才增長率達到45%。實事求是，新進人才的水平相比前些年MNC海歸及系統培訓的這一批有差距，需要以老帶新，增加更多的內部培訓和內部鍛煉」，陳博士說，「和譽醫藥非常重視企業文化，我們創始團隊一心想做高質量的創新好藥，我們追求效率和團隊間的高度默契和密切合作，追求公司的利益與個人利益的緊密掛鉤。這樣建立的企業文化逐漸產生品牌效應，大家知道公司是穩定和諧的，有實實在在的能學到知識的項目在做，招人就沒有大的困難。」目前，和譽醫藥的研發團隊已超過百人，隨著III期臨床試驗的開展，還將繼續穩步成長。

所有的國內藥企都有進入歐美市場的強烈願望，與外企合作已經成為中國新藥項目出海的主要模式。

陳博士介紹，在早期研發階段與國外藥企合作，能更高效地加速和譽研發創新、拓展疾病領域、及進入全球市場。2022年初，和譽與禮來達成了總里程碑高達2.58億美元的全球範圍內早研項目合作，就是我們在這方面尋求突破的實例。 這也是國內biotech與全球大藥企在早研階段最先展開的合作之一。圍繞這個項目，通過過去一年中與禮來團隊的密切合作，我們在創新以及團隊非腫瘤領域的研發能力都有了質的突破。以類似這樣的合作為基礎，和譽在新一代EGFR, KRas，合成致死等多個領域都取得了新的突破，推出多個優質PCC，在AACR及EORTC等多個全球研發會議中展示。

陳博士繼續介紹道，「到了臨床階段我們的境外合作主要有兩類形式。首先做到的是，利用自身精幹的國際臨床團隊，與大陸以外的國際臨床CRO合作，在美國、澳大利亞、中國台灣等地開展臨床試驗。在過去兩三年內，我們已經在這些國家和地區，成功完成四五個早期臨床試驗。但當項目進入全球大規模臨床研究時，存在顯著運營風險，而我們短期內也無法建立和負擔大體量的國際臨床團隊，此時就需要與MNC或在某些領域有專長的國外公司達成合作，方式可以是license out或其它類型合作，把項目國外權益不同形式轉讓，我們收取里程碑及商業分成，或是共同開發，共同對歐美臨床進行投入。」

事實上，和譽醫藥的BD商務合作非常多樣化和活躍，有license out，有戰略合作，有聯合用藥合作，有早期共同研發，跟羅氏、阿斯利康、X4、禮來這些公司都有合作。在每年2-3個PCC的內部高效研發下，對外合作的機會不斷增加，授權收益也自然獲得提升。

「我們已經進入了發展的第二階段。以前可能選擇中風險中回報的項目，隨著體量更大和項目專業能力的提高，公司承受風險能力也在提高，未來有能力選擇一些高風險高回報的項目。在這個階段，我們不去做從小分子平台向抗體或其它modality那種平台式的拓展，那樣既無法發揮我們的經驗優勢還會帶來許多問題。我們更傾向做治療領域和治療方式的拓展，向腫瘤以外的領域走，走向聯合療法，圍繞小分子新藥研發的技術以及轉化醫學進行突破」，陳博士堅定地說，「這樣的方式，和譽一定能做更創新更有全球價值的新藥研發。」